الدماغ والاتصالات الكيمائية العصبية
هناك العديد من المواد التي تعمل كناقلات للمعلومات في الجهاز العصبي المركزي، ويتم تسميتها استناداً إلى التسمية القائمة على علم الأعصاب Neuroscience Based Nomenclature المتفق عليه عالمياً. تعتمد التسمية على طرق العمل مثل ناهض Agonist، مضاد Antagonist ،مغير Modulator، وعلى الأهداف الجزيئية Molecular Targets والتي تدعى أيضاً بالمجالات الدوائية Pharmacological Domains. هذه التسمية أفضل بكثير من الوصف الحالي الكثير الاستعمال في الممارسة المهنية في الإشارة إلى أي مادة كيمائية استناداً إلى طبيعة عملها أو تركيبها الكيمائي مثل مضاد ذهان ومضاد اكتئاب أو عقار بنزودايازابين.
تستهدف العقاقير المستعملة في الطب النفسي ويتم تفسير الاضطرابات النفسانية عير استيعاب ناقلات كيمائية عشرة هي:
١- أستيلين كولين Acetylene Choline
٢- دوبامين Dopamine
٣- حمض الغاما امينوبوتيريك GABA (غابا)
٤- غلوتاميت Glutamate
٥- ميلاتونين Melatonin
٦- مواد أفيونية Opioid
٧- أوركسين Orexin
٨- نورأدرينالين Noradrenaline
٩- سيروتونين Serotonin
أما طرق العمل فهي:
١- مثبط إنزيم
٢- معدل إنزيم
٣- مانع قناة أيونية Ion-Channel Blocker
٤- محرر ناقل عصبي Neurotransmitter Releaser
٥- مغير خيفي إيجابي Positive Allosteric Modulator
٦- ناهض مستقبلات Receptor Agonist
٧- مضاد مستقبلات Receptor Antagonist
٨- ناهض جزئي للمستقبلات Receptor Partial Agonist
٩- مثبط استرداد Reuptake Inhibitor
المستقبلات Receptors
يتم التواصل بين الخلايا العصبية عن طريق فراغ بين عصبون وآخر يدعى المشبك Synapse ويتم انتقال المعلومات عن طريق الناقلات العصبية الكيمائية. تمارس الناقلات العصبية الكيمائية تأثيرها عن طريق الارتباط بالمستقبلات في الخلايا العصبية بعد المشبك Postsynaptic Neurones كما يلي:
١- مستقبلات أيونية Ionotropic
٢- مستقبلات أيضية Metabotropic
وكلاهما عبارة عن بوابة (ربيطة) أو بوابة مجندة Ligand-gated ويعني ذلك أنها تفتح استجابة لارتباط كيمائي على عكس بوابة الجهد Voltage-gated التي تفتح استجابة لتيار كهربائي. المستقبلات الأيونية هي قنوات غشائية تفتح أبوابها لتدفق الأيونات المختلفة مثل صوديوم، كلوريد كالسيوم، وغير ذلك أما المستقبلات الأيضية فهي لا تحتوي على قنوات وحين يرتبط الناقل الكيمائي (الرسول الأول First Messenger) بها يحصل تغيير توافقي في المستقبل نفسه ويصبح قادراً على الاقتران ببروتين معين يشار إليه ببروتين G وهذا بدوره يحفز إنزيمات معينة تصنع مادة كيمائية نسميها الرسول الثاني وهي كيناز بروتين Protein Kinase (PKs) التي بإمكانها فسفرة Phosphorylate إنزيمات أخرى قادرة على توليد سلسلة من الإشارات.
بالإضافة إلى المستقبلات أعلاه هناك أجهزة أخرى في غشاء الخلية العصبية خاصة بالهرمونات والنيوروتروفين Neurotrophin (الذي يحفز نمو الخلية العصبية وسلامتها).
يتم تقسيم الناقلات الكيمائية وتأثيرها على المستقبلات كالآتي:
١- ناهض Agonist كامل الذي يفتح القنوات الأيونية بشكل كامل أو متكرر أو ينشط المستقبلات أيضية بشكل كامل.
٢- ناهض جزئي Partial Agonist.
٣- ناهض عكسي Inverse Agonist ويقلل من الفعالية.
٤- المضاد Antagonist لا نشاط له بحد ذاته ويعمل فقط مع وجود ناهض أو ناهض جزئي ويتنافس معه على الربط وتقليل الفعالية.
سيروتونين
تنشأ الخلايا العصبية حاملة سيروتونين (5-هيدروكسي تريبتامين) في نواة رافا Raphe أو النواة الرافية ومناطق خط الوسط في جذع الدماغ. يرتبط الاختلال الوظيفي للسيروتونين باضطرابات المزاج والقلق ناتج عن حمل أليل Allele قصير لجين (ناقل سيروتونين) SERT وهو متغير جيني يقلل من التعبير عن SERT وبالتالي يكون حامله أكثير حساسية للتنشيط الناجم عن إجهاد لوزة الدماغ Amygdala، وذلك بدوره يؤدي إلى الإصابة بالقلق والاكتئاب.
يمكن القول بأن جميع العقاقير المضادة للاكتئاب تشتق فعاليتها من خلال تأثيرها على نظام أحادي الأمين Monoamine System في الدماغ. مثبطات استرداد سيروتونين الانتقائية (م.ا.س.ا- (SSRI تعمل عن طريق تثبيط ناقل سيروتونين (الذي يسترجع سيروتونين إلى العصبون الذي أطلقه إلى الفلج المشبكي) وبالتالي تزداد فعالية سيروتونين في الدماغ، وكذلك الأمر مع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة TCA Tricyclic Antidepressant. مثبطات أكسيدز أحادي الأمين Mono-Amine-Oxidase Inhibitors MAOI التي تمنع تفكك سيروتونين في الشق المشبكي ويزداد توفره.
تتواجد مستقبلات سيروتونين في الغشاء القبل المشبكي والغشاء بعد المشبكي وهي:1A, 1B/D, 2B. مستقبلات سيروتونين في غشاء بعد المشبكي فقط هي: 2A, 2C, 3, 4, 5, 6,7. الفعالية المضادة للاكتئاب تنتج عن تنشيط مستقبلات قبل وبعد المشبكي. جميع هذه المستقبلات أيضية باستثناء مستقبلات3 الأيونية والمرتبطة بالغثيان ولذلك فإن عقّار أوندنسيترون Ondansetron المضاد للغثيان قابط لها في حين أن عقار ميرتازبين المضاد للاكتئاب هو مضاد لها ويحفز الشهية.
مستقبلات 2A لها تأثيرها على المزاج، ولكنها أيضاً مرتبطة بالذهان. تنشيط هذه المستقبلات بحامض لسرجيك LSD Lysergic Acid يؤدي إلى هلاوس في أن حين مضادات الدهان كلوزابين وكوتايبين هي ناهض عكسي لهذه المستقبلات.
دوبامين
يتم تقسيم مستقبلات دوبامين إلى عائلتين:
1- عائلة D1 وتضم مستقبلات D1 وD5 وتتميز باقتران المستقبلات ببروتين G المحفز وبالتالي تنشيط سيكليز الأدينيل Adenyl Cyclase ومن ثم تحفيز العصبون بعد المشبك. تتواجد هذه المستقبلات بشكل رئيسي في المخطط Striatum والقشرة الدماغية والحصين.
2- عائلة D2 وتشمل مستقبلات D2 D3 D4 وتقترن هذه المستقبلات ببروتينات G المثبطة التي تقلل من نشاط سيكليز الأدينيل وبالتالي تثبيط فعالية عصبون بعد المشبك. تتواجد هذه المستقبلات بكثرة في القشرة المخية واللوزة والحصين.
ناقل الدوبامين Dopamine Transporter هو نوع من المستقبلات على الغشاء قبل المشبك يعيد امتصاص الدوبامين من الفتح المشبكي. ثم هناك ناقل آخر وهو ناقل أحادي الأمين الحويصلي Vesicular Monoamine Transporter (VMAT2) ووظيفته تحميل دوبامين في حويصلات متشابكة جاهزة للنقل العصبي.
هناك مستقبلات ذاتية Autoreceptors من نوع D2 وD3 في قبل المشبك مهمتها تثبيط تغذية مرتدة Feedback لإطلاق الدوبامين من منطقة قبل المشبك.
يتميز مرض باركنسون بانخفاض مستويات دوبامين في الخلايا القاعدية بسبب موت الخلايا العصبية الناشئة من المادة السوداء Substantia Nigra وعلاج الاضطراب يستند على استعادة مستويات دوبامين عن طريق عقار ليفودوبا Levodopa (سلف دوبامين) أو ناهضات دوبامين مثل عقار بروموكربتين Bromocriptine. هناك yجماع علمي بأن الاضطرابات الذهانية سببها اختلال دوبامين وظيفي وفي مرضى الفصام هناك زيادة في إنتاج دوبامين، ارتفاع إطلاق الدوبامين مع الإجهاد، وارتفاع كثافة مستقبلات دوبامين في المخطط. يضاف إلى ذلك أن معظم مضادات الذهان هي مضادات مستقبلات D2. ناهضات مستقبلات دوبامين لها تأثيرات إيجابية على المزاج ويلعب دوبامين دوراً رئيساً في مسارات مكافأة الدماغ، التعلم، الشعور بالمتعة، والإدمان.
ويتبع: الدماغ والاتصالات الكيميائية العصبية!2
واقرأ أيضا:
القواعد العامة لعلاج الاكتئاب بالعقاقير / علاج الاكتئاب بين العقاقير والعلاج النفساني
تعليقات الأعضاء